CRISPR gilt als eine der wichtigsten Biotechnologien unserer Zeit. Das Gen-Editierwerkzeug bringt Hoffnung für Betroffene von vielen genetischen Krankheiten, doch bislang wurde erst ein einziges Medikament zur Genbearbeitung zugelassen – und dieses wurde kommerziell nur bei etwa 40 Patienten mit Sichelzellenanämie eingesetzt. Es wird immer deutlicher, dass die Auswirkungen von CRISPR nicht so groß sind, wie alle gehofft hatten. Tatsächlich herrscht in dem gesamten Forschungsgebiet eine gewisse Entmutigung. Einige Journalisten sagen sogar, die Revolution der Genbearbeitung habe „ihren Zauber verloren“.

Neuer Regulierungsweg für CRISPR-Therapien gefordert

Was muss also geschehen, damit CRISPR mehr Menschen helfen kann? Ein neues Start-up namens Aurora Therapeutics sieht die Antwort in einem „übergeordneten Ansatz“ zur Erprobung und Vermarktung von Behandlungen. Das Unternehmen zielt im Wesentlichen darauf ab, die Zulassung für gen-editierende Therapeutika zu erhalten, die leicht angepasst oder personalisiert werden können, ohne dass für jede neue Version kostspielige neue Studien oder Zulassungen erforderlich sind. Das Unternehmen hat 16 Millionen US-Dollar von Menlo Ventures erhalten und zählt die Miterfinderin von CRISPR, Jennifer Doudna, zu seinen Beratern.

Auch Martin Makary, Leiter der US-Zulassungsbehörde FDA, hat letzten November die Notwendigkeit bekräftigt, die Vorschriften für gen-editierende Behandlungen zu ändern. Er erklärte, die Behörde werde einen „neuen“ Regulierungsweg für „maßgeschneiderte, personalisierte Therapien“ eröffnen, die mit herkömmlichen Methoden nicht ohne Weiteres getestet werden können.

Gentherapie statt lebenslanger Diät

Das erste Ziel von Aurora, die seltene Erbkrankheit Phenylketonurie (PKU), ist ein typisches Beispiel dafür. Menschen mit PKU fehlt eine funktionierende Version eines Enzyms, das die Aminosäure Phenylalanin abbaut. Phenylalanin ist in fast allen Fleisch- und Eiweißprodukten enthalten. Wird nun die Aminosäure nicht abgebaut, reichert sie sich an und verursacht Hirnschäden. Daher müssen Patienten in der Regel eine strenge „lebenslange Diät“ mit speziellen Getränken und Gemüse einhalten.

Theoretisch kann PKU durch Genbearbeitung geheilt werden. Bei Mäusen haben Forschende bereits das Gen für das Enzym wiederhergestellt, indem sie die DNA in Leberzellen umgeschrieben haben, die das Enzym produzieren. Zudem sind die Zellen mit einem Genbearbeitungsmedikament am einfachsten zu erreichen. Das Problem ist, dass bei menschlichen Patienten viele verschiedene Mutationen das entscheidende Gen beeinflussen können. Laut Cory Harding, einem Forscher an der Oregon Health Sciences University, kennen Forschende etwa 1.600 verschiedene DNA-Mutationen, die PKU verursachen.

Es ist unmöglich, 1.600 verschiedene Gen-Editierungsmedikamente zu entwickeln. Stattdessen ist es das Ziel von Aurora, letztendlich die Zulassung für einen einzigen Gen-Editor zu erhalten, der mit geringfügigen Anpassungen zur Korrektur mehrerer der häufigsten Mutationen verwendet werden könnte, darunter eine, die für etwa zehn Prozent der geschätzten 20.000 PKU-Fälle in den USA verantwortlich ist. „Wir können nicht für jede Mutation eine separate klinische Studie durchführen“, sagt Aurora-Geschäftsführer Edward Kaye. „Die Art und Weise, wie die FDA die Genbearbeitung genehmigt, muss sich ändern, und ich denke, sie haben großes Verständnis dafür gezeigt, dass dies der Fall ist.“

Wie das Medikament für die Gentherapie entwickelt wird

Ein Gen-Editor ist ein spezielles Protein, das sich auf eine bestimmte Stelle im Genom konzentrieren und diese verändern kann. Um einen solchen Editor herzustellen, wird Aurora den genetischen Code für den Editor zusammen mit einem Zielmolekül in ein Nanopartikel einbauen. Insgesamt werden dafür etwa 5.000 Genbuchstaben benötigt. Aber nur 20 davon müssen verändert werden, um die Behandlung auf die Reparatur einer anderen Mutation umzulenken. „Mehr als 99 Prozent des Medikaments bleiben unverändert“, sagt Johnny Hu, Partner bei Menlo Ventures, das die Finanzierung für das Start-up bereitgestellt hat.

Das neue Unternehmen wurde von Hu und Fyodor Urnov, einem recht freimütigen Spezialisten für Genbearbeitung an der University of California, Berkeley, gegründet. Urnov sitzt im Vorstand. 2022 hatte er einen Leitartikel in der New York Times geschrieben, in dem er die „Kluft“ zwischen den Möglichkeiten der Editierungstechnologie und den „rechtlichen, finanziellen und organisatorischen“ Realitäten beklagte, die Forschende daran hindern, Menschen zu heilen.

„Ich ging zu Fyodor und sagte: ‚Hey, wir erzielen mit CRISPR all diese großartigen Ergebnisse in der Klinik, aber warum wird es nicht im großen Maßstab eingesetzt?‘”, sagt Hu. Ein Grund dafür ist, dass die meisten Unternehmen, die an CRISPR-Therapien arbeiten, dieselben wenigen Erkrankungen verfolgen, wie beispielsweise die Sichelzellenanämie – bei der (wie es das Glück wollte) eine einzige Bearbeitung für alle Patienten funktioniert. Dadurch bleiben jedoch rund 400 Millionen Menschen mit 7.000 anderen Erbkrankheiten ohne große Hoffnung auf eine Korrektur ihrer DNA, schätzt Urnov in seinem Leitartikel.

Rettung für Baby KJ

Dann kam im Mai letzten Jahres die dramatische Demonstration der ersten vollständig personalisierten Geneditierbehandlung. Einem Team in Philadelphia gelang es mit Unterstützung von Urnov und anderen, einen DNA-Fehler bei einem Baby namens KJ Muldoon zu korrigieren. KJs Erbgut wies eine völlig einzigartige Mutation auf, die eine Stoffwechselerkrankung verursachte. Obwohl es sich nicht um PKU handelte, zeigte das Projekt, dass Gen-Editing theoretisch einige Erbkrankheiten „auf Abruf“ beheben könnte.

Es unterstrich aber auch ein großes Problem. Die Behandlung eines einzigen Kindes erforderte ein großes Team und kostete Millionen an Zeit, Mühe und Material – und das alles, um ein Medikament herzustellen, das nie wieder verwendet werden würde.

Genau diese Situation soll mit den neuen „Umbrella“-Studien angegangen werden. Kiran Musunuru, der das Team an der University of Pennsylvania mitgeleitet hat, sagt, er sei in Gesprächen mit der FDA, um in diesem Jahr eine Studie mit maßgeschneiderten Gen-Editoren zu starten. Sie sollen sich auf Krankheiten vom Typ Baby KJ konzentrieren, sogenannte Harnstoffzyklusstörungen. Jedes Mal, wenn ein neuer Patient auftaucht, werde man versuchen, schnell eine Variante des Gen-Editierungsmedikaments zusammenzustellen, die auf das jeweilige genetische Problem des Kindes abgestimmt ist.

Musunuru, der nicht bei Aurora tätig ist, hält die Pläne des Unternehmens für PKU nicht für vollständig personalisierte Editoren. „Diese PKU-Bemühungen des Unternehmens haben überhaupt nichts mit Baby KJ zu tun“, sagt er. Er sagt, sein Zentrum konzentriere sich weiterhin auf Mutationen, „die so extrem selten sind, dass wir kein Szenario sehen, in dem ein gewinnorientiertes Gen-Editierungsunternehmen diese Indikation als kommerziell rentabel ansehen würde“.

Stattdessen, so Musunuru, haben Forschende erkannt, dass sie „eine Reihe“ der häufigsten Mutationen „zu einer ausreichend großen Patientengruppe zusammenfassen können, um eine Plattform für die PKU-Therapie kommerziell rentabel zu machen“. Auch wenn dadurch viele Patienten mit besonders seltenen Genfehlern weiterhin ausgeschlossen blieben, wäre laut Musunuru jede Gen-Editierungsbehandlung dennoch „eine große Verbesserung gegenüber dem Status quo, bei dem es derzeit keine Gentherapien für PKU gibt“.

Dieser Beitrag ist zuerst auf t3n.de erschienen.

(jle)